トランスクリプトーム時計は前駆性糖尿病性網膜症の血管変化を予測する

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12968 (2023) この記事を引用

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糖尿病性網膜症は長期にわたる糖尿病の一般的な合併症であり、視力喪失につながる可能性があります。 残念ながら、初期の糖尿病性網膜症についてはまだほとんど理解されていません。 患者が後期段階の糖尿病性網膜症を発症するまで、初期の糖尿病性網膜症を予防または治療する効果的な方法はありません。 無細胞毛細血管密度の上昇は、網膜症の早期発症に存在する信頼できる量的形質と考えられています。 したがって、この研究では、糖尿病性網膜症の初期病因をよりよく理解するために、ナイルラットモデルを介して網膜血管全体のトランスクリプトーム変化を調査しました。 私たちは、ベイジアン ネットワークを通じてモデル化された、無細胞毛細血管密度と、血糖、食事、性別といった結合因子との複雑な関連性を明らかにしました。 セグメント化回帰を使用して、さまざまな遺伝子発現パターンを特定し、無細胞毛細管密度の増加に関連する遺伝子オントロジー (GO) 用語を強化しました。 我々は、無細胞毛細管密度を予測するために、14 個の遺伝子の発現パターンに基づいたランダムフォレスト回帰モデルを開発しました。 無細胞毛細血管密度は、初期の糖尿病性網膜症における信頼できる定量的特性であるため、我々のモデルは、初期の網膜症の進行の重症度を測定するためのトランスクリプトーム時計として使用できます。 また、NVP-TAE684、ゲルダナマイシン、NVP-AUY922 が、早期 DR を軽減する可能性がある上位 3 つの薬剤として特定されました。 当社の再利用医薬品をサポートするには、将来さらに多くの in vivo 研究が必要ですが、当社は創薬に対するデータ主導型のアプローチを提供してきました。

糖尿病性網膜症は、長期にわたる糖尿病に伴う一般的な糖尿病合併症であり、網膜血管に損傷を与え、視力喪失に進行する可能性があります。 米国を含むいくつかの先進国では、糖尿病性網膜症が、20歳から741歳までの成人の新たな失明症例の主な原因となっている。臨床的サブタイプに関係なく、糖尿病とともに生きる人々は、およそ3分の1の確率で糖尿病性網膜症を発症する2。 、一般に男性と女性の両方に同様に影響を及ぼします3,4。

非増殖性糖尿病性網膜症（DR）は、視力がまだ影響を受けていない初期段階では、スクリーニングによって検出できます。 しかし、視力喪失を防ぐために病気の進行を遅らせたり止めたりする効果的な方法はなく、患者は後期まで治療されないまま放置されることがよくあります。 さらに、糖尿病網膜症は元に戻すことはできず、進行し続けます。 最終的に、一部の症例は増殖性糖尿病性網膜症に発展し、網膜表面で線維化が進行し、異常な出血を起こしやすい新生血管が視力喪失につながります5。 糖尿病網膜症による視力喪失を防ぐためには、無症候性網膜症の初期病因を理解する必要があります。 残念ながら、これらの初期プロセスは、ヒトのドナーからの組織学的資料が不十分であり、ヒトの糖尿病性網膜症の自然な進行を再現できる動物モデルが限られているため、まだほとんど理解されていません6。

ナイルネズミ (Arvicanthis niloticus) はアフリカ北部原産で、草の茎を主食とする昼行性のげっ歯類です7。 しかし、実験室環境で従来の齧歯動物用の餌を与えられると、ナイルラットは雌雄ともにすぐに食餌誘発性糖尿病を発症します。 明確にするために、従来の齧歯動物用飼料は、健康な一般的な実験用齧歯動物を維持することを目的としていますが、ナイルネズミ種にとっては本来の飼料と比較して高カロリーであり、その後高カロリー飼料として説明されます。 実験室環境で食餌誘発性糖尿病を予防するために、ナイルラットに高繊維食を与えることができます8。 したがって、ナイルラットの食餌誘発性糖尿病は、ヒトの 2 型糖尿病の自然な進行に従うようです。 我々の以前の研究では、糖尿病ナイルラットが、黄斑浮腫、毛細血管非灌流、増殖性糖尿病網膜症など、人間の視力喪失に関連する臨床症状と同様の進行した網膜病変を伴う網膜症を発症する可能性があることが実証されました9。 具体的には、ナイルラットの病変には、網膜表面を越えて観察された血管新生に基づいて、網膜漏出、網膜肥厚、毛細血管非灌流、網膜内の微小血管異常、および明らかな増殖性糖尿病性網膜症が含まれていました9。 一般に、食餌誘発性糖尿病性網膜症を有する他のげっ歯類モデルは、ヒトに見られる正確な微小血管損傷を示さず、多くの場合、増殖性血管新生が欠如しています。 しかし、血管新生は比較的高齢のナイルラットで観察されており、年齢が血管新生に関与している可能性があります。 その研究では、無細胞毛細血管密度の上昇が、周皮細胞や内皮細胞における追加の血管機能不全に先立って、網膜症の初期発症に存在する信頼できる量的形質であることも実証しました9。 網膜症の最も初期のマーカーの 1 つとして網膜の無細胞毛細血管密度が使用されていることは、ナイル ラット 9 とヒト 10 の両方で一貫しています。 したがって、我々は、網膜血管構造の変化が糖尿病性網膜症の発症を開始し、進行させる重要な原因因子であると推論した。 網膜の無細胞毛細管密度は、網膜血管機能不全に関連する最初に検出可能な変化の 1 つであるため、無細胞毛細管密度を使用して、糖尿病性網膜症の初期の疾患進行をマークすることができます。